Покупайте со скидкой 3%
Установите бесплатное мобильное приложение Piluli.ru
Мы отправим на ваш номер sms со ссылкой на приложение
Закрыть
Скидка 3% в приложении Piluli.ruБесплатно в App Store
Скачать

Тамифлю эффективен против вируса гриппа H5N1

13589
0

Вирус H5N1Тамифлю
После того как появились сведения о единичных случаях инфицирования домашней птицы и людей вирусом H5N1 [1, 2] в Гонконге, эволюция вируса продолжалась. Он становился все более патогенным для млекопитающих [3, 4].
Кроме того, изменился класс носителей вируса H5N1, в него попали свиньи, домашние кошки, тигры и леопарды [5–8].
Впрочем, пока вирус практически не передается от птиц людям. Опасность заражения грозит только тем, кто находится в непосредственном контакте с домашней птицей или употребляет мясо зараженной птицы [9].
Вирус H5N1, по-видимому, состоит из двух четко различимых подвидов, один из которых резистентен по отношению к ингибиторам М2 (амантадину/римантадину). Оба подвида чувствительны к осельтамивиру [4].

Лабораторная диагностика H5N1
Для подтверждения заражения H5N1 необходимо провести анализ образцов вируса в лабораторных условиях. Однако большинству стран приходится посылать образцы для анализа за границу, в результате чего процедура подтверждения заражения затягивается непозволительно долго.

In vitro данные
Тамифлю эффективен против всех известных штаммов вируса гриппа, способных поразить человеческий организм, в том числе пандемических штаммов (табл. 1) [10–13].
Средняя минимальная концентрация осельтамивира в крови после принятия пациентами препарата в рекомендуемой дозировке (75 мг 2 раза в сутки) составляет приблизительно 330 нмоль/л [14]. Это почти в 50 раз больше концентрации (IC50) in vitro, необходимой для ингибирования фермента нейраминидазы вируса H5N1.
Таким образом, Тамифлю эффективен против всех штаммов гриппа in vitro, в том числе H5N1.

Животные модели
Доказано, что Тамифлю является эффективным средством лечения мышей, зараженных H5N1, включая эффективность против циркулирующих в настоящее время штаммов [11,13,15].
У мышей, зараженных штаммом H5N1, выделенным во время вспышки гриппа в Гонконге в 1997 г. (A/HK/156/97), применение дозы осельтамивира 1 мг/кг или 10 мг/кг в день приводило к следующим результатам:
– предотвращало снижение веса (-4% vs -11% на 7-й день);
– способствовало уменьшению титров вируса в тканях мозга и легких;
– позволяло избежать смертельного исхода (все мыши [n=5/5], получавшие осельтамивир, оставались живы до конца исследования [16 дней], в контрольной группе [n=0/4] не выжила ни одна мышь [11, 13]).

У мышей, зараженных штаммом H5N1, выделенным во Вьетнаме в 2004 г. (A/Vietnam/1204/04), при применении осельтамивира отмечены следующие результаты:
– значительно снизилась смертность на 5-й и 8-й день после начала лечения (табл. 2, p<0,01).
– значительно снизился уровень титров вируса в тканях мозга и легких (рис. 1; p<0,05).

Рош создала рабочую группу независимых экспертов, которая продолжает эксперименты на животных моделях (хорьки). В первом эксперименте с хорьками проводилось изучение эффективности Тамифлю при заражении выделенными клиническими штаммами H5N1; Тамифлю вводили через 4 часа после внедрения вируса [16].
– Заражение хорьков вирусом гриппа A/Vietnam/1203/04 (H5N1) в дозе 10 EID50 на одну животную модель (инфицирующая доза 50%) вызывало лихорадку, снижение веса и летаргию с последующей смертью 2/3 хорьков.
– Заражение дозой 102 EID50 на одно животное привело к повышению температуры и снижению веса тела, сопровождавшимся потерей аппетита, неврологическими симптомами и смертью всех животных.
– Важно отметить, что лечение осельтамивиром предотвратило смерть животных при заражении вирусом H5N1 в дозе как 10, так и 102 EID50, лечение также привело к уменьшению клинических признаков инфекции.
– Наконец, применение осельтамивира эффективно снижало репликацию вируса в верхних дыхательных путях (после 3-го дня лечения вирус не обнаружен), легких и тонкой кишке. На 5-й день после заражения у хорьков, получавших лечение, вирус в крови не был обнаружен.

Клинические данные
Обзор
На 6 апреля 2006 г. было зарегистрировано 192 подтвержденных ВОЗ случая заражения людей вирусом H5N1, 109 человек умерли (http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/country/cases_table_2006_04_06/en/index.html). Некоторые из этих пациентов получали Тамифлю; результатов контролируемых исследований пока также нет.
По данным опубликованного в New England Journal of Medicine обзора, составленного авторским комитетом ВОЗ, лечение Тамифлю было назначено 25 пациентам, 17 из которых умерли (табл. 3) [17]. В большинстве случаев это были жители сельскохозяйственных районов Вьетнама и Таиланда, которые обратились за медицинской помощью значительно позже, чем через 48 часов после заражения (рекомендуемое время для начала лечения Тамифлю).
Оптимальная доза и продолжительность лечения Тамифлю при тяжелых случаях заражения вирусом H5N1 пока не установлены. Компания Рош сотрудничает с NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases) в деле разрaботки клинических исследований в Юго-Восточной Азии, целью которых будет сравнение более высоких доз Тамифлю с утвержденной для систематических клинических исследований дозой и продолжительностью терапии.
До получения данных контролируемых исследований должны использоваться утвержденные минимальная доза (75 мг 2 раза в день) и продолжительность лечения.

Примеры из клинической практики
Во время вспышки гриппа в Таиланде в 2004 г. были заражены 12 пациентов [18].
– Всего Тамифлю назначен семерым пациентам, но лишь двое выживших получали рекомендуемую дозу препарата (75 мг 2 раза в день), начали прием вскоре после проявления симптомов (на 4–5-й день) и продолжали лечение в течение рекомендуемого периода (5 дней).

В феврале 2005 г. двое вьетнамских пациентов (брат и сестра) были госпитализированы с высокой температурой и сильным кашлем. У обоих установлено заражение вирусом H5N1[19].
Оба получали лечение Тамифлю (75 мг 2 раза в день в течение 7 дней) и выздоровели.

Во Вьетнаме восьмерым пациентам, инфицированным вирусом гриппа H5N1, было назначено лечение Тамифлю стандартной продолжительности в стандартной дозировке (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) [20]. Четверо пациентов остались живы.
– Четверо выживших пациентов получали Тамифлю на 4-й, 6-й, 7-й или 8-й день от начала заболевания
– Четверо умерших пациентов получали Тамифлю на 2-й, 6-й, 6-й или 7-й день заболевания.
Анализы показали наличие вируса у этих больных в конце периода лечения (рис. 2).

Комбинированная терапия с осельтамивиром
Несколькими группами исследователей была выдвинута идея, что осельтамивир для повышения его эффективности следует применять в комбинации с другими препаратами.
– В одном из писем предлагалось одновременно применять осельтамивир и пробеницид: ингибируя выделение осельтамивира через почки, последний позволяет увеличить концентрацию препарата в плазме крови в 2 раза [21, 22].
– В одном из пресс-релизов было сделано заявление о возможном применении осельтамивира в комбинации с Амплигеном (двунитевой рибонуклеотид) — индуктором выработки эндогенного интерферона, играющего ключевую роль в работе иммунной системы и сопротивляемости вирусным инфекциям [23].
– В другом исследовании in vitro было предложено комбинированное применение осельтамивира с М2 ингибиторами для профилактики образования резистентного к лечению вируса [24].
Пока ни один из этих подходов не изучался в клинических исследованиях с участием человека.

Наконец, в письме, опубликованном в New England Journal of Medicine, для лечения инфицированных вирусом H5N1 было предложено применять комбинацию осельтамивира и занамивира [25]. В ответ на это письмо доктора de Jong, Hien и Farrar отметили следующее: «Так как инфекция текущими штаммами вируса гриппа птиц H5N1 может сопровождаться диссеминацией и репликацией вируса в нижних дыхательных путях и внелегочной локализацией очагов инфекции, в этом случае (преимущественное поражение НДП и внелегочные очаги инфекции) комбинированная терапия занамивиром с помощью небулайзера и пероральным осельтамивиром возможно не будет обладать преимуществом перед монотерапией осельтамиром. Хотя, было бы несомненно важно оценить эффективность комбинированной терапии гриппа H5N1 с занамивиром и путь введения лекарственных препаратов» [26].
Следовательно, комбинация осельтамивира и занамивира может не оказаться столь эффективной, как предполагалось вначале.

Резистентность H5N1 по отношению к Тамифлю
Опасность развития резистентности сезонных штаммов гриппа к Тамифлю в том случае, когда препарат применяется в рекомендуемой дозе и при рекомендуемой длительности терапии, является низкой (у взрослых — 0,4%, у детей — 4%) [27]. Более того, значительно снижается способность резистентных штаммов гриппа к репликации и передаче инфекции [28, 29].

В настоящее время известно о трех случаях снижения чувствительности H5N1 к Тамифлю [19, 20].
В первом случае пациенту, несмотря на наличие клинических симптомов, была назначена скорее профилактическая (75 мг раз в день), чем терапевтическая (75 мг 2 раза в день) доза. В результате недостаточной дозировки был увеличен риск резистентности [19].
В двух других случаях рекомендуемые доза и продолжительность лечения Тамифлю соблюдались. Однако один из пациентов начал получать лечение на 2-й день заболевания, а другой — на 6-й. Последовательный анализ выявил наличие мутаций H274Y в обоих случаях [20].
Приведенные примеры подтверждают необходимость применять Тамифлю в правильной дозировке, в течение рекомендуемого периода времени и начинать лечение рано, чтобы избежать резистентности. Если по окончании рекомендуемой терапии анализы показывают наличие вируса, может возникнуть необходимость продлить лечение и/или увеличить дозу.

Подтип вируса 50% ингибирующая концентрация, IC50 (нмоль)
H3N8 0,8
H4N6 0,4
H5N1 0,4 –7,0
H7N7 4,4
H8N4 0,4
H9N2 10,0 –15,0
H10N7 0,8
H12N5 1,5

Таблица 1. Эффективность Тамифлю против пандемических вирусов гриппа in vitro [10–13].

Продолжительность лечения (дни) Доза Тамифлю(мг/кг в день) Выживаемость % р-значение
5 0 0 NS*
5 0,1 0 NS*
5 1 0 NS*
5 10 50 p<0,01
8 0 0 NS*
8 0,1 10 NS*
8 16 0 p<0,01
8 10 80 p<0,01

Таблица 2. Влияние продолжительности лечения и дозировки Тамифлю на выживаемость мышей, инфицированных вирусом H5N1 [15]
*Различие не значимо

ДОПОЛНИТЕЛЬНО:
Что такое грипп? (925 КВ) Скачать...
Тамифлю в клинической практике (3,47 МВ) Скачать...

Список литературы:
1. Isolation of avian influenza A(H5N1) viruses from humans — Hong Kong, May-December 1997. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 1997. 46 (50): 1204–7.
2. Shortridge KF, et al. Characterization of avian H5N1 influenza viruses from poultry in Hong Kong. Virology, 1998. 252 (2): 331–42.
3. Chen H, et al. The evolution of H5N1 influenza viruses in ducks in southern China. Proc Natl Acad Sci U S A, 2004. 101 (28): 10452–7.
4. WHO, Evolution of H5N1 Avian Influenza Viruses in Asia. Emerg Infect Dis, 2005. 11 (10): 1515–1521.
5. Thanawongnuwech R, et al. Probable tiger-to-tiger transmission of avian influenza H5N1. Emerg Infect Dis, 2005. 11 (5): 699–701.
6. Kuiken T, et al. Avian H5N1 influenza in cats. Science, 2004. 306 (5694): 241.
7. Keawcharoen J, et al. Avian influenza H5N1 in tigers and leopards. Emerg Infect Dis, 2004. 10 (12): 2189–91.
8. Choi YK, et al. Studies of H5N1 influenza virus infection of pigs by using viruses isolated in Vietnam and Thailand in 2004. J Virol, 2005. 79 (16): 10821–5.
9. Thorsen A, et al. Is exposure to sick or dead poultry associated with flulike illness? a population-based study from a rural area in Vietnam with outbreaks of highly pathogenic avian influenza. Arch Intern Med, 2006. 116 (1): 119–23.
10. Herlocher ML, et al. nfluenza viruses resistant to the antiviral drug oseltamivir: transmission studies in ferrets. J Infect Dis, 2004. 190 (9): 1627–30.
11. Leneva IA, et al. The neuraminidase inhibitor GS4014 (oseltamivir phosphate) is efficacious against A/Hong Kong/ 156/97 (H5N1) and A/Hong Kong/1074/99 (H9N2) influenza viruses. Antiviral Research, 2000. 48: 101–115.
12. Bantia S, et al. Comparison of the anti-influenza virus activity of RWJ-270201 with those of oseltamivir and zanamivir. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2001. 45: 1162–7.
13. Govorkova EA, et al. Comparison of efficacies of RWJ-270201, zanamivir, and oseltamivir against H5N1, H9N2, and other avian influenza viruses. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2001. 45 (10): 2723–32.
14. He GJ. Massarella, and P. Ward Clinical pharmacokinetics of the prodrug oseltamivir and it active metabolite Ro 64-0802. Clinical Pharmacokinetics, 1999. 37 (6): 471–484.
15. Yen HL, et al. Virulence may determine the necessary duration and dosage of oseltamivir treatment for highly pathogenic a/vietnam/1203/04 influenza virus in mice. J Infect Dis, 2005. 192 (4): 665–72.
16. Govorkova EA. and Webster RG. Evaluation of oseltamivir in lethal H5N1 in vivo model. in The First Pandemic of the 21st century — a central role for antivirals. 2006. London.
17. Beigel JH, et al. Avian influenza A (H5N1) infection in humans. N Engl J Med, 2005. 353 (13): 1374-85.
18. Chotpitayasunondh, T, et al., Human disease from influenza A (H5N1), Thailand, 2004. Emerg Infect Dis, 2005. 11 (2): 201–9.
19. Le QM, et al. Avian flu: isolation of drug-resistant H5N1 virus. Nature, 2005. 437 (7062): 1108.
20. de Jong MD, et al. Oseltamivir resistance during treatment of influenza A (H5N1) infection. N Engl J Med, 2005. 353 (25): 2667–72.
21. Howton JC. Probenecid with oseltamivir for human influenza A (H5N1) virus infection? N Engl J Med, 2006. 354 (8): 879–80.
22. Hill G, et al. The anti-influenza drug oseltamivir exhibits low potential to induce pharmacokinetic drug interactions A via renal secretion - correlation of in vivo and in vitro studies. Drug Metabolism and Disposition, 2002. 30 (1): 13–19.
23. Inc HB. Ampligen(R) studies on combinational treatments against avian influenza are extended. 2005.
24. Ilyushina NA, et al. Combination chemotherapy, a potential strategy for reducing the emergence of drug-resistant influenza A variants. Antiviral Res, 2006.
25. Gupta RK and Nguyen-Van-Tam JS. Oseltamivir resistance in influenza A (H5N1) infection. N Engl J Med, 2006. 354 (13): 1423–4; author reply 1423-4.
26. de Jong MD, et al. Fatal avian influenza A (H5N1) in a child presenting with diarrhea followed by coma. N Engl J Med, 2005. 352 (7): 686–91.
27. Ward P, et al. Oseltamivir (Tamiflu) and its potential for use in the event of an influenza pandemic. J Antimicrob Chemother, 2005. 55 Suppl 1: i5–i21.
28. Carr J, et al. Influenza virus carrying neuraminidase with reduced sensitivity to oseltamivir carboxylate has altered properties in vitro and is compromised for infectivity and replicative ability in vivo. Antiviral Res, 2002. 54 (2): 79–88.
29. Ives JA, et al. The H274Y mutation in the influenza A/H1N1 neuraminidase active site following oseltamivir phosphate treatment leave virus severely compromised both in vitro and in vivo. Antiviral Res, 2002. 55 (2): 307–317.

Популярные статьи
Миома матки
153317
6
Миома матки
Холестаз или когда "застаивается" желчь
97730
3
Холестаз или когда "застаивается" желчь
Особенности кормления новорожденных
75721
1
Особенности кормления новорожденных

К этой статье комментариев пока нет.

Оставить комментарий к статье
Поставьте оценку
Хиты продаж