Покупайте со скидкой 3%
Установите бесплатное мобильное приложение Piluli.ru
Мы отправим на ваш номер sms со ссылкой на приложение
Закрыть
Скидка 3% в приложении Piluli.ruБесплатно в App Store
Скачать

Лекарства, содержащие Эзетимиб

Латинское название

Ezetimibe*

Фармакологическое действие

Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических соединений (например, статинов, секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных стиролов).

Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыванию ХС, что приводит к уменьшению поступления ХС из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы холестерина в печени и увеличивается выведение его из крови. Эзетимиб не усиливает экскрецию желчных кислот (в отличие от препаратов, связывающих желчные кислоты), не ингибирует синтез ХС в печени (в отличие от статинов). В 2-недельном клиническом исследовании, в которое было включено 18 больных с гиперхолестеринемией, эзетимиб уменьшал абсорбцию ХС в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо.

Молекулярной мишенью действия эзетимиба является белок-транспортер ХС и фитостеролов в энтероцитах — т.н. белок Наймана-Пика типа C1 (Niemann-Pick C1-Like1, NPC1L1), который участвует во внутриклеточном транспорте ХС.

За счет снижения абсорбции ХС в кишечнике эзетимиб уменьшает поступление ХС в печень. Статины снижают синтез ХС в печени. За счет двух различных механизмов действия препараты этих двух классов при совместном назначении обеспечивают дополнительное снижение уровня ХС. Эзетимиб, назначаемый в комбинации со статинами, снижает уровень общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеина В (апо-В) и триглицеридов (ТГ) и повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или симвастатин, назначаемые раздельно.

Клинические исследования показали, что повышенные уровни ОХ, ХС ЛПНП и апо-В (главного белкового компонента ЛПНП) способствуют развитию атеросклероза. Кроме того, пониженный уровень ХС ЛПВП ассоциируется с развитием атеросклероза. В эпидемиологических исследованиях было установлено, что заболевания сердечно-сосудистой системы и смертность от них находятся в прямой зависимости от уровня ОХ и ХС ЛПНП и в обратной зависимости от уровня ХС ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые холестерином и триглицеридами, включая ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и ремнанты, также могут способствовать развитию атеросклероза.

Для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования абсорбции ХС была проведена серия доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал всасывание 14С-холестерина и не оказывал влияния на всасывание триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола, а также жирорастворимых витаминов А и D.

Фармакокинетика

Всасывание. После приема внутрь эзетимиб абсорбируется и экстенсивно конъюгируется с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). Tmax эзетимиб-глюкуронида — 1–2 ч, эзетимиба — 4–12 ч. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку это соединение практически нерастворимо в водных средах.

Одновременный прием пищи (как с высоким содержанием жира, так и нежирной) не оказывает влияния на степень абсорбции эзетимиба при пероральном приеме в дозе 10 мг. Cmax эзетимиба увеличивается на 38% при приеме пищи с высоким содержанием жира. Эзетимиб можно принимать как во время еды, так и между приемами пищи.

Распределение. Связывание эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида с белками плазмы крови человека составляет >90%.

Метаболизм и экскреция. Эзетимиб метаболизируется главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью и мочой. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался у всех исследованных видов. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, выявляемыми в плазме крови человека: примерно 10–20 и 80–90% от общего содержания в плазме крови соответственно. Как эзетимиб, так и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в условиях энтерогепатической рециркуляции. Т1/2 эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет около 22 ч.

После приема внутрь 20 мг меченого 14C-эзетимиба уровень суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) в плазме крови составил 93% от общей радиоактивности в плазме. Через 48 ч следы радиоактивности в плазме не выявлялись.

Примерно 78 и 11% от общего количества принятой дозы выводилось в течение 10 дней с фекалиями и мочой соответственно.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Пожилой возраст. При приеме эзетимиба в дозе 10 мг ежедневно в течение 10 дней плазменные концентрации суммарного эзетимиба у пациентов старше 65 лет были примерно в 2 раза выше, чем у более молодых (от 18 до 45 лет).

Детский возраст. По данным измерения концентрации суммарного эзетимиба фармакокинетические показатели у подростков и взрослых не отличаются. Фармакокинетические данные для детей до 10 лет отсутствуют.

Клинический опыт применения эзетимиба у детей и подростков (9–17 лет) ограничивается пациентами с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией и ситостеролемией.

Пол. При приеме эзетимиба в дозе 10 мг ежедневно в течение 10 дней плазменные концентрации суммарного эзетимиба были несколько выше (менее 20%) у женщин, чем у мужчин.

Печеночная недостаточность. После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг средняя величина AUC для суммарного эзетимиба у больных с легкой степенью печеночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) была примерно в 1,7 раза выше по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Средние величины AUC для суммарного эзетимиба и эзетимиба у больных со средней степенью печеночной недостаточности (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев были выше примерно в 3–4 раза, при тяжелой степени печеночной недостаточности (10–15 баллов по шкале Чайлд-Пью) — выше в 5–6 раз.

В 14-дневном исследовании при приеме 10 мг эзетимиба в день у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC для суммарного эзетимиба была примерно в 4 раза больше по сравнению со здоровыми добровольцами как в 1-й день, так и на 14-й день исследования.

В связи с неизученными эффектами увеличения экспозиции эзетимиба пациентам с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточностью (7–9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью) назначать эзетимиб не следует (см. «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжелым заболеванием почек (n=8; Cl креатинина ≤30 мл/мин/1,73 м2), средние значения AUC для общего эзетимиба, эзетимиба-глюкуронида и эзетимиба увеличились примерно в 1,5 раза в сравнении со здоровыми добровольцами (n=9). Данный результат не является клинически значимым.

Показания

Первичная гиперхолестеринемия — назначается в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) или в качестве монотерапии в дополнение к диете для снижения повышенного уровня ОХ, ХС ЛПНП, апо-В и ТГ, а также для повышения уровня ХС ЛПВП у пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия — в комбинации со статином рекомендуется для снижения повышенного уровня ОХ и ХС ЛПНП у больных гомозиготной семейной гиперхолестеринемией; пациенты могут также получать вспомогательное лечение (например ЛПНП-аферез). Гомозиготная семейная ситостеролемия (или фитостеролемия — повышенный уровень растительных стиролов в плазме крови при повышенном или нормальном уровне холестерина и нормальном уровне ТГ) — рекомендуется для снижения повышенного уровня ситостерола и кампестерола.

Противопоказания

Гиперчувствительность; применение эзетимиба в комбинации со статином у пациентов с активным заболеванием печени или невыясненным стойким повышением уровня печеночных трансаминаз; применение у пациентов с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности (7–9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью — см. «Фармакокинетика»); назначение одновременно с фибратами (безопасность и эффективность применения эзетимиба в комбинации с фибратами не установлена — см. «Взаимодействие»).

С осторожностью

Пациенты, получающие циклоспорин (см. «Взаимодействие»).

Побочные действия

Неблагоприятными эффектами, на которые необходимо обратить особое внимание при терапии эзетимибом, является изменение уровня ферментов печени, а также рабдомиолиз и миопатия (см. «Меры предосторожности»).

Монотерапия эзетимибом

В 10 двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований средней длительностью 12 нед было включено 2396 пациентов с первичной гиперхолестеринемией (возраст — 9–86 лет, 50% женщин), которые получали эзетимиб в дозе 10 мг/сут. Прервали лечение в связи с возникновением побочных эффектов 3,3% пациентов, получавших эзетимиб, и 2,9% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами, которые привели к отказу от терапии эзетимибом и наблюдались с большей частотой, чем в группе плацебо были: артралгия (0,3%), головокружение (0,2%), повышение уровня ГГТ (0,2%).

Наиболее частыми неблагоприятными эффектами (с частотой ≥2% и отмечавшиеся чаще, чем в группе плацебо) в клинических исследованиях у 2396 пациентов при монотерапии эзетимибом были: инфекции верхних дыхательных путей (4,3%), диарея (4,1%), артралгия (3,0%), синусит (2,8%), боль в конечностях (2,7%).

В таблице 1 представлены побочные эффекты, наблюдавшиеся с частотой ≥2% у пациентов, получавших эзетимиб.

Таблица 1

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии эзетимибом с частотой ≥2% и превышавшие по частоте плацебо (результаты плацебо-контролируемых испытаний)

Системы организма/Побочные эффекты Эзетимиб 10 мг (%) n=2396 Плацебо (%) n=1159
Со стороны ЖКТ
Диарея 4,1 3,7
Общие реакции
Усталость 2,4 1,5
Инфекции
Грипп 2,0 1,5
Синусит 2,8 2,2
Инфекции верхних дыхательных путей 4,3 2,5
Скелетная мускулатура
Артралгия 3,0 2,2
Боль в конечностях 2,7 2,5

Комбинированная терапия со статином

В 28 двойных слепых контролируемых (плацебо- или актив-контролируемых) клинических испытаниях средней продолжительностью 8 нед, участвовали 11308 пациентов с первичной гиперхолестеринемией  (возраст — 10–93 года, 48% женщин), которым был назначен эзетимиб в дозе 10 мг/сут одновременно со статином или на фоне терапии статином.  4% пациентов, получавших эзетимиб + статин, и 3,3% пациентов, получавших только статин, прервали лечение из-за возникновения побочных эффектов. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами, которые привели к отказу от терапии комбинацией эзетимиб + статин и наблюдались с большей частотой, чем при лечении только статином были: повышение уровня АЛТ (0,6%); миалгия (0,5%); усталость, повышение уровня АСТ, головная боль, боль в конечностях (0,2%).

Наиболее частыми неблагоприятными эффектами (с частотой ≥2% и отмечавшиеся чаще, чем в группе плацебо) в клинических исследованиях у 11308 пациентов при терапии комбинацией эзетимиб + статин были: назофарингит (3,7%), миалгия (3,2%), инфекции верхних дыхательных путей (2,9%), артралгия (2,6%), диарея (2,5%).

Лабораторные показатели. Частота клинически значимого повышения уровня АЛТ и/или ACT в сыворотке крови, в 3 или более раз превышающего ВГН, была сходна при назначении эзетимиба в монотерапии (0,5%) и приеме плацебо (0,3%).

При изучении безопасности комбинированной терапии частота клинически значимого повышения уровня в сыворотке крови АЛТ и/или ACT в 3 или более раз превышающего ВГН составила 1,3% у пациентов, принимавших эзетимиб в комбинации со статином и 0,4% у пациентов, принимавших статин в монотерапии (см. «Меры предосторожности»).

Повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови обычно было бессимптомным, не сопровождалось возникновением холестаза и проходило как при продолжении лечения, так и после отмены препарата.

Частота возникновения клинически значимого повышения активности креатинфосфокиназы (КФК  — ≥10×ВГН) у пациентов, получавших эзетимиб в монотерапии, была схожей с данным показателем у больных, получавших плацебо или статин в монотерапии. Однако миопатия и рабдомиолиз являются известными нежелательными реакциями статинов и других липидоснижающих средств. В клинических исследованиях частота повышения активности КФК, более чем в 10 раз превышающая ВГН, составила 0,2% в группе эзетимиба в сравнении с 0,1% в группе плацебо, и 0,1% в группе лечения комбинацией эзетимиб + статин в сравнении с 0,4% в группе монотерапии статином (см. «Меры предосторожности»)

Следует иметь в виду, что данные о побочных эффектах, полученные в плацебо-контролируемых исследованиях, не могут быть использованы для прогнозирования возникновения побочных эффектов в обычной медицинской практике, т.к. состояние пациентов и другие факторы могут отличаться от тех, которые превалировали в клинических испытаниях. Таким образом, приведенная в таблицах частота встречаемости побочных эффектов (в процентах) может отличаться от полученной другими клиническими исследователями, т.к. каждое испытание ЛС может проводиться с различным набором условий. Однако приведенные цифры дают врачу представление об относительном вкладе самого вещества и других факторов (не связанных с ЛС) в развитие побочных эффектов при применении ЛС в популяции.

Клинический опыт применения

При применении эзетимиба в клинической практике сообщалось о следующих нежелательных реакциях: реакции повышенной чувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, кожную сыпь, крапивницу; артралгия; миалгия; повышение уровня КФК; миопатия/рабдомиолиз (см. «Меры предосторожности»); повышение уровня печеночных трансаминаз; гепатит; тромбоцитопения; панкреатит; тошнота; головокружение; парестезия; депрессия; желчнокаменная болезнь; холецистит.

Взаимодействие

В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изоферменты цитохрома Р450, участвующие в метаболизме ЛС. Между эзетимибом и ЛС, метаболизирующимися под действием изоферментов CYP1А2, CYP2D6, CYP2С8/9 и CYP3А4, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.

Циклоспорин. У пациентов, перенесших трансплантацию почки, с Cl креатинина >50 мл/мин, получавших циклоспорин в постоянной дозе, однократный прием эзетимиба в дозе 10 мг приводил к увеличению AUC эзетимиба в среднем в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раз). У одного пациента после трансплантации почки и с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 13,2 мл/мин/1,73 м2), получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, отмечалось 12-кратное увеличение уровня эзетимиба в сравнении с контрольной группой. У 12 здоровых добровольцев, получавших в течение 8 дней эзетимиб в дозе 20 мг/сут одновременно с циклоспорином в дозе 100 мг/сут на 7-й день было выявлено увеличение AUC циклоспорина в среднем на 15% (от снижения на 10% до увеличения на 51%) в сравнении с пациентами, у которых циклоспорин применялся в монотерапии в дозе 100 мг/сут.

Следует соблюдать осторожность при назначении эзетимиба пациентам, получающим циклоспорин, в связи с увеличением экспозиции как эзетимиба, так и циклоспорина. Концентрация циклоспорина должна контролироваться при одновременном приеме эзетимиба и циклоспорина (см. «Ограничения к применению»). Степень увеличения экспозиции эзетимиба может быть выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Фибраты. Безопасность и эффективность эзетимиба в комбинации с фибратами не установлена. Фибраты могут повышать выделение холестерина с желчью, что может привести к желчнокаменной болезни. В доклиническом исследовании на собаках эзетимиб повышал уровень холестерина в желчном пузыре. Хотя значение этих данных для человека неизвестно, одновременное назначение эзетимиба с фибратами до проведения клинических исследований не рекомендуется.

Фенофибрат. В случае подозрения на желчнокаменную болезнь у пациента, получающего эзетимиб и фенофибрат, требуется провести исследование желчного пузыря и назначить другую липидоснижающую терапию.

Колестирамин. Одновременный прием уменьшает среднюю AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + глюкуронид эзетимиба) приблизительно на 55%. Дополнительное снижение уровня холестерина ЛПНП за счет присоединения эзетимиба к колестирамину может быть уменьшено данным взаимодействием.

Кумариновые антикоагулянты. При назначении эзетимиба пациентам, находящимся на терапии варфарином, необходим мониторинг ПВ.

Способ применения и дозы

Внутрь. Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидоснижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии эзетимибом. Рекомендуемая доза эзетимиба в монотерапии или в комбинации со статином составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Подбора доз для пожилых пациентов не требуется.

При печеночной недостаточности: подбора доз для больных с легкой степенью печеночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Не следует назначать эзетимиб больным с умеренной (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью (см. «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

При почечной недостаточности: подбора доз для больных с нарушением функции почек не требуется.

Передозировка

Симптомы: сообщалось о нескольких случаях передозировки, большинство из которых не сопровождалось возникновением нежелательных явлений, а в случае их возникновения нежелательные явления не были серьезными.

В клинических исследованиях, в одном из которых эзетимиб назначался 15 здоровым добровольцам в дозе 50 мг/сут в течение 14 дней, в другом — 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в дозе 40 мг/сут в течение 56 дней, была продемонстрирована хорошая переносимость препарата.

Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия.

Применение при беременности и кормлении грудью

Исследования на животных с введением эзетимиба в период органогенеза не выявили эмбриолетальных эффектов при тестируемых дозах (250, 500, 1000 мг/кг/сут). При введении беременным крысам эзетимиба в дозах 1000 мг/кг/сут (примерно в 10 раз превышают экспозицию у человека при ежедневном приеме 10 мг, оцененную по AUC0–24 ч для суммарного эзетимиба) отмечено повышение частоты дефектов развития скелета у плода. Аналогичные результаты получены при введении эзетимиба беременным крольчихам. Показано, что при многократном введении крысам и кроликам эзетимиб проходит через плаценту. Введение эзетимиба в комбинации со статином беременным крысам и крольчихам в период органогенеза приводило к повышению экспозиции обоих веществ.

Клинических данных по применению эзетимиба у беременных женщин нет. В случае наступления беременности прием препарата должен быть прекращен.

Категория действия на плод по FDA — C.

Данных о выделении эзетимиба с грудным молоком у женщин нет. В исследованиях на крысах было выявлено, что эзетимиб выделяется с грудным молоком. В связи с этим эзетимиб не рекомендуется применять у кормящих матерей.

Особые указания

Если эзетимиб назначается в комбинации со статином, следует внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению конкретного статина.

Ферменты печени. В контролируемых клинических исследованиях при одновременном назначении эзетимиба и статина у больных наблюдалось повышение уровня печеночных ферментов (в 3 раза выше ВГН). Если эзетимиб назначается в комбинации со статином, контроль функции печени следует проводить в начале лечения и далее в соответствии с рекомендациями для данного статина (см. «Побочные действия»). Если уровень АЛТ и/или АСТ более чем в 3 раза превышает ВГН, необходимо рассмотреть вопрос об отмене эзетимиба и/или статина.

Рабдомиолиз и миопатия

В клинических исследованиях частота возникновения миопатии или рабдомиолиза, связанных с применением эзетимиба, не превышала таковую в сравнении с соответствующей контрольной группой (плацебо или статин). Риск токсичности для скелетной мускулатуры повышается в следующих случаях: высокие дозы статина, возраст старше 65 лет, гипотиреоз, нарушение функции почек, а также зависит от конкретного используемого статина и одновременного применения других ЛС. При подозрении на развитие миопатии или рабдомиолиза терапию эзетимибом и статином следует немедленно прекратить.