Покупайте со скидкой 3%
Установите бесплатное мобильное приложение Piluli.ru
Мы отправим на ваш номер sms со ссылкой на приложение
Закрыть
Скидка 3% в приложении Piluli.ruБесплатно в App Store
Скачать

Лекарства, содержащие Лефлуномид

Латинское название

Leflunomide*

Фармакологическое действие

Механизм действия обусловлен ингибированием дигидрооротатдегидрогеназы – фермента, участвующего в синтезе пиримидинов.

Фармакокинетика

После приема внутрь лефлуномид метаболизируется в активный метаболит А77 1726 (далее обозначаемый как М1), который обуславливает действие препарата in vivo.

Лефлуномид в плазме крови выявляется в следовых количествах, поэтому при фармакокинетических исследованиях определялись концентрации М1.

После приема внутрь Cmax достигается через 6–12 ч. Время полужизни в плазме длительное (Т1/2 около 2 нед). Для быстрого достижения равновесной концентрации М1 в плазме крови в клинических испытаниях использовалось применение нагрузочной дозы препарата по 100 мг в течение 3 дней. Показано, что без предварительной нагрузочной дозы концентрация М1 в плазме достигает равновесных значений в течение 2 месяцев. Результирующие концентрации М1 в плазме крови, определяемые после приема нагрузочных и последующих терапевтических доз лефлуномида, показывают, что плазматические уровни М1 являются дозозависимыми. Определение фармакокинетических параметров М1 проводили после приема внутрь лефлуномида в суточных дозах 5, 10 и 25 мг в день (предварительные нагрузочные дозы – 50, 100 и 100 мг соответственно) у больных ревматоидным артритом (n=54). Через 24 ч после нагрузочной дозы концентрации М1 составляли 4,0±0,6; 8,4±2,1 и 8,5±2,2 мкг/мл соответственно; через 24 ч после приема терапевтических доз и в состоянии равновесия – 8,8±2,9; 18±9,6 и 63±36 мкг/мл.

Биодоступность таблетированной формы лефлуномида — 80%. Совместный прием внутрь таблеток лефлуномида и жирной пищи не оказывает существенного влияния на уровень М1 в плазме крови.

М1 имеет низкий объем распределения (0,13л/кг) и высокую степень связывания с плазматическим альбумином (>99,3%) у здоровых пациентов. Показано, что связывание с белками является линейным при терапевтических концентрациях. Уровень несвязанной фракции М1 несколько выше у больных ревматоидным артритом и приблизительно удваивается у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Механизм и значение этих повышений неизвестны.

Лефлуномид метаболизируется до одного главного (М1) и нескольких второстепенных метаболитов. Из второстепенных метаболитов только 4-трифторметилаланин (ТФМА) количественно определяется у некоторых пациентов в низких концентрациях. Родственные соединения редко определяются в плазме. В настоящее время не выявлены специфические места метаболизма лефлуномида. На основании исследований in vivo и in vitro можно предположить участие в этом процессе гастроинтестинальной стенки и печени. Специфические ферменты метаболизма лефлуномида не выделены, однако показано участие цитоплазматической и микросомальной фракций клеток печени в метаболизме соединения.

Активный метаболит М1 выводится как путем последующего метаболизма и экскреции почками, так и посредством прямого выведения с желчью. В 28-дневном исследовании путей выведения соединения (n=3), с использованием однократной дозы радиоактивно меченного препарата, показано, что около 43% радиоактивной дозы выводится с мочой и 48% — с фекалиями. Последующий анализ образцов показал, что основными метаболитами в моче являются глюкурониды лефлуномида и дериваты М1. Основным метаболитом в фекалиях являлся М1. Из этих двух путей выведение с мочой было более значимым в первые 96 ч, после чего доминировал второй путь экскреции. В исследовании с в/в введением М1 клиренс был равен 31 мл/ч.

В малых исследованиях с использованием активированного угля (n=1) и колестирамина (n=3) для облегчения выведения ЛС значения Т1/2 М1 из плазмы in vivo снижались с более чем 1 недели до приблизительно 1 дня. Сходные снижения Т1/2 наблюдались у группы добровольцев (n=96), участвовавших в исследованиях с колестираминовой нагрузкой. Этот факт дает основания предполагать, что повторное всасывание из желчи вносит основной вклад в поддержание длительного Т1/2 М1 из плазмы. Исследования, проводимые при применении гемодиализа и амбулаторного перитонеального диализа, показывают, что М1 не диализируется из плазмы и перитонеальной жидкости.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Достоверных половых и возрастных различий в фармакокинетике М1 in vivo не выявлено.

Популяционный фармакокинетический анализ в Фазе III исследований показывает, что у курильщиков клиренс возрастает на 38% по сравнению с некурящими; однако нет различий в клинической эффективности (лефлуномида) у курящих и некурящих.

У больных с хронической почечной недостаточностью, нуждающихся в гемодиализе или лабораторном перитонеальном диализе (n=6), после однократного приема ЛС не выявлено значимого влияния на уровни циркулирующего М1. Фракция несвязанного М1 была практически удвоена, но механизм этого возрастания не известен. В свете того, что почки участвуют в процессе выведения препарата и при отсутствии адекватных исследований при применении лефлуномида у больных с почечной недостаточностью, следует соблюдать осторожность при назначении лечения этим препаратом.

Исследования влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику М1 не были проведены. Принимая во внимание метаболизм лефлуномида в активные метаболиты, роль печени в элиминации и рециркуляции в организме лекарств, возможный риск возрастания гепатотоксичности, применение лефлуномида у больных с печеночной недостаточностью не рекомендуется.

Канцерогенность, мутагенность и влияние на фертильность

В двухлетних исследованиях на крысах канцерогенность лефлуномида не была выявлена при пероральных дозах, вплоть до максимально переносимой — 6 мг/кг (приблизительно 1/40 максимальной системной экспозиции М1 у человека, основанной на AUC). Однако в двухгодичных исследованиях на мышах-самцах наблюдалось увеличение случаев образования лимфомы при максимальной исследованной пероральной дозировке 15 мг/кг (1,7-кратной экспозиции М1 у человека, основанной на AUC). В тех же исследованиях у мышей-самок наблюдалось сочетанное, дозозависимое повышение образования бронхоальвеолярных аденом и карцином при возрастающих дозах, начиная с 1,5 мг/кг (приблизительно 1/10 экспозиции М1 у человека, основанной на AUC). Значение этих данных относительно клинического использования лефлуномида не определено.

Лефлуномид не проявлял мутагенности в тесте Эймса, тесте внепланового синтеза ДНК и/или тесте с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клеток яичника китайского хомячка. Также лефлуномид не проявлял кластогенных свойств в микроядерном тесте на мышах in vivo и в цитогенетическом тесте на клетках костного мозга китайских хомячков in vivo. Однако 4-трифторметиланилин (ТФМА), второстепенный метаболит лефлуномида, проявлял мутагенные свойства в тесте Эймса и в тесте с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клеток яичника китайского хомячка и показал кластогенные свойства в тесте хромосомных аберраций на клетках китайского хомячка in vitro. ТФМА не показал кластогенных свойств в микроядерном тесте на мышах in vivo или цитогенетическом тесте на клетках костного мозга китайского хомячка in vivo.

Лефлуномид не влияет на фертильность самцов и самок крыс при пероральных дозировках до 4,0 мг/кг (ориентировочно 1/30 экспозиции М1 у человека, основанной на AUC).

Клинические испытания

Эффективность лефлуномида в лечении ревматоидного артрита (РА) была продемонстрирована в 3 контролируемых испытаниях. Облегчение симптоматики оценивалось с помощью Критерия ответа ACR20, который является комплексом клинических, лабораторных и функциональных исследований при РА (ACR20 Responder Index, ACR – American College of Rheumatology — Американская коллегия ревматологов). «ACR20 респондером» является пациент с РА, у которого наблюдается 20% или более улучшение при оценке числа болезненных/воспаленных суставов и в 3 из следующих 5 критериев: общей оценки состояния врачом, общей оценки состояния пациентом, показателя инвалидизации (по модифицированной анкете оценки здоровья — MHAQ- Modified Health Assessment Questionnaire), визуального аналога болевой шкалы и показателя СОЭ или концентрации С-реактивного белка. «ACR20 респондером в конечной точке» является пациент, у которого на момент окончания исследований наблюдалось 20% или более улучшение по указанным выше параметрам. Задержка в прогрессировании структурных повреждений суставов в сравнении с контролем определялась с помощью шкалы Шарпа путем общего подсчета краевых эрозий и сужений суставных щелей кистей/запястий и переднего отдела стоп.

В начале клинических испытаний все пациенты, которым был назначен лефлуномид, принимали нагрузочную дозу 100 мг/день в течение 3 дней.

В клинических испытаниях US301 в США были рандомизированы 482 пациента с активной формой РА продолжительностью не менее 6 мес. Пациенты получали лефлуномид в дозировке 20 мг/день (n=182), или метотрексат с возрастающей дозировкой от 7,5 до 15 мг в неделю (n=182), или плацебо (n=118). Все пациенты принимали фолиевую кислоту по 1 мг дважды в день. Время лечения составляло 52 нед.

В исследованиях MN301 в Европе были рандомизированы 358 пациентов с активной формой РА, получавшие или лефлуномид 20 мг/день (n=133), или сульфасалазин 2,0 г/день (n=133), или плацебо (n=92). Продолжительность лечения – 24 нед. Клинические испытания MN303 в Европе являлись дополнительным 6-месячным плацебо-неконтролируемым продолжением исследований MN301, результатом которых было сравнение эффективности лефлуномида и сульфасалазина в течение 12 мес.

В клинических испытаниях MN302 в Европе были рандомизированы 999 пациентов с активной формой РА, получавшие или лефлуномид по 20 мг/день (n=501), или метотрексат в возрастающей дозировке от 7,5 до 15 мг в неделю (n=498). 10% пациентов дополнительно принимали фолиевую кислоту. Время лечения составляло 52 нед.

Результаты клинических испытаний

По данным Критерия ответа ACR20 в конечной точке, количество больных РА с улучшениями при лечении лефлуномидом было статистически достоверно выше в сравнении с ответом на плацебо: 41% и 18% соответственно в группе US301, 49% и 28% соответственно в группах MN301/303. По этой модификации Критерия ответа ACR20 эффективность лечения была стабильной с течением времени и составляла через 6 мес 41%, а через 12 мес — 49%. Достоверных различий в эффективности лечения между лефлуномидом и метотрексатом и между лефлуномидом и сульфасалазином не выявлено.

По основной модификации ACR20 статистически значимый эффект лечения лефлуномидом у группы US301 в сравнении с плацебо определялся уже через 1 мес после начала терапии (38 и 20% соответственно), достигал максимума и стабилизировался на 3–6 мес (50–55 и 26–30% соответственно) и практически не изменялся в течение последующих 6 мес.

В таблице 1 представлены в сравнении количества (в % от общего числа) ACR20, ACR50 и ACR70 отвечающих пациентов с РА, у которых наблюдалось, соответственно, 20, 50 или 70% интегральное улучшение по исследуемым параметрам (табл. 2).

Таблица 1

Сравнительные результаты клинических исследований лефлуномида

Исследуемая группа Критерий ответа
ACR 20% ACR 50% ACR 70%
Плацебо-контролируемые исследования
US301 (12 мес)      
лефлуномид (n=178) 52,21 34,31 20,21
плацебо (n=118) 26,3 7,6 4,2
метотрексат (n=180) 45,6 22,8 9,4
MN301 (6 мес)      
лефлуномид (n=130) 54,62 33,12 10,02
плацебо (n=91) 28,6 14,3 2,2
сульфасалазин (n=132) 56,8 30,3 7,6
Плацебо-неконтролируемые исследования
MN302 (12 мес)      
лефлуномид (n=495) 51,1 31,1 9,9
метотрексат (n=489) 65,2 43,8 16,4

1 - p<0,001 (лефлуномид к плацебо)
2 - p<0,02 (лефлуномид к плацебо)

Таблица 2

Средние изменения отдельных параметров исследований, включенных в Критерий ответа ACR

Параметры Плацебо-контролируемые исследования Плацебо-неконтролируемые исследования
US301 MN301 MN302
Лефлуномид Метотрексат Плацебо Лефлуномид Метотрексат Плацебо Лефлуномид Метотрексат
Число болезненных суставов1 -7,7 -6,6 -3,0 -9,7 -8,1 -4,3 -8,3 -9,7
Число воспаленных суставов1 -5,7 -5,4 -2,9 -7,2 -6,2 -3,4 -6,8 -9,0
Оценка пациентом -2,1 -1,5 0,1 -2,8 -2,6 -0,9 -2,3 -3,0
Оценка врачом -2,8 -2,4 -1,0 -2,7 -2,5 -0,8 -2,3 -3,1
Инвалидизация -0,29 -0,15 0,07 -0,50 -0,29 -0,04 -0,37 -0,44
Интенсивность боли2 -2,2 -1,7 -0,5 -2,7 -2,0 -0,9 -2,1 -2,9
СОЭ -6,26 -6,48 2,56 -7,48 -16,56 3,44 -10,12 -22,18
С-реактивный белок -0,62 -0,50 0,47 -2,26 -1,19 0,16 -1,86 -2,45

1 - подсчет состояния 28 суставов
2 - визуальный аналог болевой шкалы (0 - нет боли, 10 - максимум)

По данным рентгенологических исследований структурных поражений суставов, оцениваемых по шкале Шарпа, лечение лефлуномидом по сравнению с плацебо статистически достоверно замедляет скорость прогрессирования РА. У пациентов группы US301 этот параметр составил 0,5 единицы в год при скорости 2,2 единицы в случае плацебо, а в исследованиях MN301/303 наблюдалась стабилизация процесса, тогда как при приеме плацебо скорость рентгенологического прогрессирования была 5,5 единиц в год. Достоверных различий при лечении лефлуномидом и метотрексатом или лефлуномидом и сульфасалазином не наблюдалось.

Показания

По данным Physician Desk Reference (2005), лефлуномид показан у взрослых для лечения активного РА, снижения объективных симптомов и улучшения субъективного состояния больных, задержки образования краевых эрозий суставов и сужений суставных щелей, выявляемых рентгеноскопически. Лечение ацетилсалициловой кислотой, НПВС и/или низкими дозами кортикостероидов может быть продолжено при терапии лефлуномидом. Комбинированное использование лефлуномида с противомалярийными препаратами, препаратами золота для внутримышечного введения или приема внутрь, пеницилламином, азатиоприном и метотрексатом достаточно не исследовано.

Противопоказания

Гиперчувствительность, беременность.

С осторожностью

Возможность иммунодепрессии

Лефлуномид не рекомендуется пациентам с тяжелыми иммунодефицитами, дисплазией костного мозга, тяжелыми, неконтролируемыми инфекциями.

В немногочисленных сообщениях указывалось на выявление панцитопении при приеме лефлуномида. В большинстве этих случаев больные получали совместное лечение метотрексатом или другими иммунодепрессивными препаратами, или терапия этими соединениями была отменена перед исследованием; в некоторых случаях у пациентов в анамнезе были выявлены существенные гематологические нарушения. При лечении таких пациентов лефлуномидом терапия должна проводиться с осторожностью и под постоянным клиническим и гематологическим контролем. Использование лефлуномида в комбинированной терапии с метотрексатом в контролируемых исследованиях адекватно не изучено.

При выявлении угнетения костного мозга у пациента, принимающего лефлуномид, лечение этим препаратом должно быть прекращено, и для быстрого снижения в плазме крови концентрации активного метаболита лефлуномида необходимо использовать колестирамин или активированный уголь (см. «Фармакология. Фармакокинетика», «Меры предосторожности. Необходимость в выведении препарата»).

В случае, когда принято решение замены лефлуномида другим противоревматическим препаратом с известными гематодепрессивными свойствами, является разумным продолжать контролировать гематотоксичность из-за возможного взаимного наложения системного действия обоих препаратов. Выведение лефлуномида с помощью колестирамина или активированного угля может снизить этот риск, но может и ухудшить состояние больного, восприимчивого к лечению лефлуномидом.

Кожные реакции

Имеются сообщения об отдельных случаях возникновения синдрома Стивенса — Джонсона и токсического эпидермального некролиза у больных, принимавших лефлуномид. В случае развития у пациента, принимающего лефлуномид, одного из этих состояний, необходимо прервать терапию лефлуномидом и провести рекомендованную процедуру выведения препарата (см. «Фармакология. Фармакокинетика», «Меры предосторожности. Необходимость в выведении препарата»).

Гепатотоксичность

В клинических испытаниях лечение лефлуномидом у определенного числа пациентов было связано с повышением активности печеночных ферментов, в первую очередь АЛТ и АСТ; эти эффекты в большинстве случаев были обратимыми. Большинство повышений активности трансаминаз было средним (≤2-кратной верхней границы нормы, ВГН) и обычно снижалось при продолжении лечения. Существенные повышения (>3-кратной ВГН) выявлялись нечасто и были обратимыми при снижении дозировки или прерывании лечения. В таблице 3 представлены данные о повышении активности печеночных ферментов, определявшиеся при клинических испытаниях ежемесячно. Необходимо отметить, что отсутствие применения фолиевой кислоты в клинических испытаниях MN302 ассоциируется с большей частотой повышения активности печеночных ферментов при лечении метотрексатом.

Таблица 3

Активность печеночных трансаминаз в клинических исследованиях

  Параметры US301 MN301 MN302*
Лефлуномид Плацебо Метотрексат Лефлуномид Плацебо Сульфасалазин Лефлуномид Метотрексат
АЛТ >3 ВГН (n, %)
Возврат к ≤2 ВГН:
8 (4,4)
8
3 (2,5)
3
5 (2,7)
5
2 (1,5)
2
1 (1,1)
1
2 (1,5)
2
13 (2,6)
12
83 (16,7)
82
Время подъема
0-3 мес
4-6 мес
7-9 мес
10-12 мес

6
1
1
-

1
1
1
-

1
3
1
-

2
-
-
-

1
-
-
-

2
-
-
-

7
1
-
5

27
34
16
6
АСТ >3 ВГН (n, %)
Возврат к ≤2 ВГН:
4 (2,2)
4
2 (1,7)
2
1 (0,6)
1
2 (1,5)
2
0
-
5 (3,8)
4
7 (1,4)
5
29 (5,8)
29
Время подъема
0-3 мес
4-6 мес
7-9 мес
10-12 мес

2
1
1
-

1
1
-
-

-
1
-
-

2
-
-
-

-
-
-
-

4
1
-
-

3
1
-
3

10
11
8
-

*-только 10% пациентов в MN302 принимали фолат. Все пациенты в US301 получали фолат

Уровень активности АЛТ должен быть основным диагностическим показателем наличия гепатотоксичности и в начале контролироваться с месячными интервалами, затем, при стабилизации, интервалы определяются по индивидуальной клинической ситуации. Рекомендуется следующее руководство регулирования дозировки или прерывания терапии, основывающееся на опасности и продолжительности подъема значения активности АЛТ: при постоянном повышении активности АЛТ >2-кратной ВГН, снижение дозы до 10 мг/день может позволить продолжить прием лефлуномида. Если, несмотря на снижение дозировки, подъем активности АЛТ продолжает сохраняться в границах >2-кратной, но ≤3-кратной ВГН при желательности продолжения лечения рекомендуется проведение биопсии печени. Если повышение >3-кратной ВГН длительно сохраняется, несмотря на снижение дозировки, терапию лефлуномидом следует прервать, назначить прием колестирамина и, при необходимости, повторить прием колестирамина (см. «Фармакология. Фармакокинетика», «Меры предосторожности. Необходимость в выведении препарата»).

Наблюдались отдельные случаи повышения активности щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови.

Доклиническая стадия заболевания печени

В связи с фактом вероятного риска усиления токсического действия на печень, ролью печени в активации, выведении и рециркуляции лекарств, применение лефлуномида не рекомендуется у пациентов с существенным нарушением функций печени или инфицированных вирусами гепатита B или C.

Малигнизация

Риск малигнизации, особенно лимфопролиферативных заболеваний, возрастает с применением некоторых ЛС с иммунодепрессивным действием. Лефлуномид обладает возможностью иммунодепрессивного действия. В клинических испытаниях с применением лефлуномида не наблюдалось увеличения частоты малигнизации или возникновения лимфопролиферативных заболеваний, однако для определения возможного риска проявления этих процессов необходимы более широкие и длительные исследования.

Методика выведения препарата

Рекомендуется следующая методика выведения препарата, позволяющая достигать его неопределяемого в плазме уровня (менее чем 0,02 мг/л или 0,02 мкг/мл) после прекращения лечения лефлуномидом:

1) прием колестирамина по 8 г 3 раза в день в течение 11 дней (необязательно принимать колестирамин строго 11 дней подряд, если нет необходимости быстрого снижения уровня М1 в плазме);

2) контролировать меньшие чем 0,2 мг/л (0,2 мкг/мл) уровни М1 в плазме 2 независимыми тестами по меньшей мере 14 дней. Если плазменные уровни выше чем 0,02 мг/л, необходим дополнительный прием колестирамина.

Без применения методики выведения плазматический уровень М1 может не достигнуть значений менее 0,02 мг/л в течение 2 лет, в зависимости от индивидуальных вариаций клиренса.

Побочные действия

Побочные реакции, связанные с применением лефлуномида при лечении РА, включают: диарею, увеличение активности печеночных ферментов (АЛТ и АСТ), алопецию и сыпь. Ниже представлены побочные реакции, выявленные в ходе контролируемых испытаний (независимо от причинности) и наблюдавшиеся с частотой ≥3% хотя бы в одной из исследованных групп (табл. 4).

Таблица 4

Побочные действия лефлуномида

Системы организма Частота побочных реакций, %
Все исследования Плацебо-контролируемые исследования Плацебо-неконтролируемые исследования
MN301 и US301 MN 302
Лефлуномид, n=13391 Лефлуномид, n=315 Плацебо, n=210 Сульфасалазин, n=133 Метотрексат, n=182 Лефлуномид, n=501 Метотрексат, n=498

Организм в целом

Аллергические реакции 2 5 2 0 6 1 2
Астения 3 6 4 5 6 3 3
Гриппозный синдром 2 4 2 0 7 0 0
Инфекции 4 0 0 0 0 0 0
Случайная травма 5 7 5 3 11 6 7
Боль 2 4 2 2 5 1 <1
Боль в животе 6 5 4 4 8 6 4
Боль в спине 5 6 3 4 9 8 7

Сердечно-сосудистая

Гипертензия2 10 9 4 4 3 10 4
Боль в груди 2 4 2 2 4 1 2

Желудочно-кишечная

Анорексия 3 3 2 5 2 3 3
Диарея 17 27 12 10 20 22 10
Диспепсия 5 10 10 9 13 6 7
Гастроэнтерит 3 1 1 0 6 3 3
Увеличение печени 5 10 2 4 10 6 17
Тошнота 9 13 11 19 18 13 18
Гастроинтестинальная/абдоминальная боль 5 6 4 7 8 8 8
Язвы во рту 3 5 4 3 10 3 6
Рвота 3 5 4 4 3 3 3

Метаболизм

Гипокалиемия 1 3 1 1 1 1 <1
Снижение веса 4 2 1 2 0 2 2

Скелетно-мышечная

Артралгия 1 4 3 0 9 <1 1
Судороги ног 1 4 2 2 6 0 0
Заболевания суставов 4 2 2 2 2 8 6
Синовит 2 <1 1 0 2 4 2
Тендосиновит 3 2 0 1 2 5 1

Нервная

Головокружение 4 5 3 6 5 7 6
Головная боль 7 13 11 12 21 10 8
Парестезия 2 3 1 1 2 4 3

Респираторная

Бронхит 7 5 2 4 7 8 7
Усиление кашля 3 4 5 3 6 5 7
Респираторные инфекции 15 21 21 20 32 27 25
Фарингит 3 2 1 2 1 3 3
Пневмония 2 3 0 0 1 2 2
Ринит 2 5 2 4 3 2 2
Синусит 2 5 5 0 10 1 1

Кожа и придатки (кожи)

Облысение 10 9 1 6 6 17 10
Экзема 2 1 1 1 1 3 2
Зуд 4 5 2 3 2 6 2
Сыпь 10 12 7 11 9 11 10
Сухость кожи 2 3 2 2 0 3 1

Урогенитальная

Инфекции мочевыводящих путей 5 5 7 4 2 5 6

Все пациенты группы US301 принимали фолиевую кислоту; в группе MN301 фолиевую кислоту не принимали; только 10% пациентов группы MN302 принимали фолиевую кислоту.

1 - включая все контролируемые и не контролируемые испытания с лефлуномидом.

2 - гипертензия, как состояние, возникшее до начала испытаний, присутствовала во всех группах по исследованию действия лефлуномида в III фазе испытаний. Анализ случаев вновь возникшей гипертензии показывает отсутствие различий среди исследуемых групп.

В дополнение представлены побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с РА, проходивших лечение лефлуномидом в контролируемых клинических испытаниях, с частотой от 1% до <3% .

Организм в целом: абсцесс, киста, лихорадка, грыжа, недомогание, боль, боль в шее, тазовая боль.

Сердечно-сосудистая система: стенокардия, мигрень, сердцебиение, тахикардия, варикоз вен, васкулит, вазодилатация.

Желудочно-кишечная система: желчнокаменная болезнь, колит, запор, эзофагит, метеоризм, гастрит, гингивит, мелена, кандидоз слизистой оболочки полости рта, фарингит, увеличение слюнных желез, стоматит (или афтозный стоматит), заболевания зубов.

Эндокринная система: сахарный диабет, гипертиреоз.

Кроветворная и лимфатическая системы: анемия (включая железодефицитную анемию), экхимоз.

Метаболизм: повышение активности креатининфосфокиназы, гипергликемия, гиперлипидемия, периферический отек.

Скелетно-мышечная система: артроз, некроз кости, костная боль, бурсит, мышечные судороги, миалгия, разрыв сухожилия.

Нервная система: тревога, депрессия, сухость во рту, инсомния, невралгия, неврит, нарушение сна, повышенная потливость, головокружение.

Респираторная система: астма, одышка, носовое кровотечение, заболевания легких.

Кожа и придатки кожи: угри, контактный дерматит, грибковый дерматит, изменение окраски волос и цвета кожи, гематома, простой герпес, опоясывающий герпес, папулезная сыпь, заболевания ногтей, кожные заболевания, кожные узелки, подкожные узелки, язвы кожи.

Органы чувств: нечеткость зрения, катаракта, конъюнктивит, заболевания глаз, извращение вкуса.

Мочеполовая система: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, менс