Покупайте со скидкой 3%
Установите бесплатное мобильное приложение Piluli.ru
Мы отправим на ваш номер sms со ссылкой на приложение
Закрыть
Скидка 3% в приложении Piluli.ruБесплатно в App Store
Скачать

Лекарства, содержащие Варфарин

Латинское название

Warfarin*

Фармакологическое действие

Ингибирует дозозависимо С1-субъединицу витамин К-эпоксидредуктазы, препятствует восстановлению неактивного К1-эпоксида в активную гидрохиноновую форму витамина К. Предотвращает витамин К-зависимый синтез факторов свертывания крови (II, VII, IX и X) и антикоагулянтных белков C и S в печени. Левовращающий энантиомер варфарина (S-варфарин) обладает в 2–5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающий энантиомер (R-варфарин), но его действие менее продолжительно.

Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36–72 ч от начала приема варфарина с развитием максимального эффекта на 5–7-й день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течении 4–5 дней.

Фармакокинетика

После приема внутрь практически полностью всасывается из ЖКТ. Одновременный прием пищи замедляет абсорбцию, но не снижает ее. Связывание с белками плазмы (главным образом с альбумином) — 99%. Cmax достигается в течение 3–9 ч. Кажущийся Vd — 0,14 л/кг. Метаболизируется в печени, преимущественно путем гидроксилирования, до неактивных или слабоактивных метаболитов. R- и S-энантиомеры метаболизируются в печени различными путями. В метаболизм варфарина включены изоферменты цитохрома P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2C18, CYP1A2 и CYP3A4. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера варфарина является изофермент CYP2C9, для R-энантиомера — CYP1A2 и CYP3A4.  Пациенты с полиморфизмом изофермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений. Проникает через плаценту, практически не секретируется с грудным молоком. Выводится с желчью в виде неактивных метаболитов, которые реабсорбируются в ЖКТ и выделяются с мочой. T1/2 — 20–60 ч (в среднем около 40 ч); для R-энантиомера T1/2 составляет от 37 до 89 ч, а для S-энантиомера — от 21 до 43 ч. Кумулирует при повторном приеме.

Показания

Лечение и профилактика тромбоза и тромбоэмболии сосудов: острый венозный тромбоз и тромбоэмболия легочной артерии; послеоперационный тромбоз; повторный инфаркт миокарда; в качестве дополнительного ЛС при проведении хирургического или тромболитического лечения тромбоза, а также при электрической кардиоверсии мерцательной аритмии; рецидивирующий венозный тромбоз; повторная тромбоэмболия легочной артерии; протезирование клапанов сердца и сосудов (возможна комбинация с ацетилсалициловой кислотой); тромбоз периферических, коронарных и мозговых артерий; вторичная профилактика тромбоза и тромбоэмболии после инфаркта миокарда и при мерцании предсердий.

Противопоказания

Гиперчувствительность, острое кровотечение, острый ДВС-синдром, дефицит белков C и S, геморрагический диатез, тромбоцитопения, варикозное расширение вен пищевода, аневризма артерий, люмбальная пункция, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, тяжелые раны (включая операционные), бактериальный эндокардит, тяжелая артериальная гипертензия, геморрагический инсульт, внутричерепное кровоизлияние, висцеральная карцинома, дивертикулез, сахарный диабет, выраженная почечная и/или печеночная недостаточность, тяжелые заболевания печени или почек, беременность (особенно I триместр и последние 4 нед беременности).

С осторожностью

Отсутствие возможности лабораторного контроля за состоянием свертывающей системы крови (в т.ч. при алкоголизме, эмоциональной лабильности, психозе, деменции), лихорадка, гипо- и гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность легкой и умеренной степени выраженности, нефротический синдром, умеренная печеночная недостаточность, пожилой возраст.

Побочные действия

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): >10% — кровоточивость, кровотечение; <1% — микроэмболизация сосудов холестерином, артериальная гипотензия, васкулит, отек, анемия, бледность.

Со стороны нервной системы и органов чувств: <1% — головная боль, головокружение, слабость, вялость, астения, парестезия, потеря сознания, обморок, кома, извращение вкуса.

Со стороны органов ЖКТ: <1% — тошнота, рвота, диарея, метеоризм/вздутие живота, повышение уровня печеночных ферментов, гепатит, в т.ч. холестатический, желтуха.

Аллергические реакции: 1–10% — повышение чувствительности к варфарину после длительного лечения; <1% — анафилактические реакции, лихорадка, сыпь, дерматит, в т.ч. буллезный, крапивница, зуд.

Прочие: <1% — ладонно-подошвенный синдром, некроз кожи, нефрит, уролитиаз, тубулярный некроз, болевой синдром, в т.ч. боль в груди, абдоминальная боль, алопеция, непереносимость холода, приапизм, кальцификация трахеи (при длительной терапии).

Кровотечения наблюдаются примерно в 8% случаев среди пациентов, получающих варфарин. Из них 1% классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитонеальные), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0,25% — как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния — нелеченная или неконтролируемая гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если MHO значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при MHO, находящемся в пределах целевого уровня, значит существуют другие сопутствующие условия, которые должны быть исследованы.

Некроз. Кумариновый некроз обычно начинается с припухлости и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц или (реже) в других местах. Позднее поражения становятся некротическими. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день приема препарата, и этиология предполагает недостаточность антитромбического белка С или S. Врожденная недостаточность этих белков может быть причиной осложнений, поэтому лечение варфарином должно начинаться малыми начальными дозами и одновременно с введением гепарина. Если возникает осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Ладонно-подошвенный синдром: осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно для мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Как предполагают, варфарин вызывает геморрагии в области атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошв стоп, сопровождающиеся жгучими болями. После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

Взаимодействие

Не рекомендуется начинать или прекращать прием других ЛС, а также изменять дозы принимаемых препаратов без консультации с лечащим врачом. Значительное число ЛС вступает во взаимодействие с пероральными антикоагулянтами, в т.ч. с варфарином.

Пероральные антикоагулянты

Возможно фармакодинамическое и фармакокинетическое взаимодействие других ЛС с варфарином натрия. Фармакодинамическое взаимодействие ЛС с варфарином натрия — синергизм (снижение гемостаза, снижение синтеза факторов свертывания крови), конкурентный антагонизм (витамин К) и нарушение физиологического метаболизма витамина К (наследственная резистентность). Фармакокинетические механизмы взаимодействия препарата с варфарином натрия — в основном индукция или ингибирование ферментов, а также снижение связывания с белками плазмы. Важно отметить, что некоторые препараты могут взаимодействовать более чем одним механизмом.

Взаимодействие

 

Наиболее важные из них: антибиотики широкого спектра действия, салицилаты, НПВС, клофибрат, барбитураты, фенитоин, пероральные противодиабетические препараты.

Следующие факторы, по отдельности или в комбинации, могут быть ответственны

ЛС, которые при одновременном применении с варфарином могут влиять на увеличение ПВ/МНО (см. табл.1).

Таблица 1

азитромицин
алкоголь*
аллопуринол
аминосалициловая кислота
амиодарон
атенолол
аторвастатин*
ацетилсалициловая кислота
бивалирудин
валдекоксиб
вальпроат
витамин Е
галотан
гемфиброзил
гепарин
гефитиниб
глюкагон
даназол
декстран
диазоксид
диклофенак
дикумарол
дисульфирам
дифлунизал
доксициклин
зафирлукаст
ибупрофен
индометацин
итраконазол
ифосфамид
капецитабин
кетопрофен
кеторолак
кларитромицин
клофибрат
ко-тримоксазол
колестирамин*
лансопразол
левамизол
левотироксин
левофлоксацин
лепирудин
лиотиронин
ловастатин
метилдопа
метилсалицилат (местно)
метилфенидат
метимазол*
метронидазол
мефенамовая кислота
миконазол (интравагинально, перорально, системно)
морацизин*
налидиксовая кислота
напроксен
неомицин
норфлоксацин
оксандролон
омепразол
офлоксацин
пантопразол
парацетамол
пароксетин
пентоксифиллин
пиперациллин
пироксикам
правастатин*
преднизон*
пропафенон
пропилтиоурацил*
пропоксифен
пропранолол
рабепразол
ранитидин*
рофекоксиб
сертралин
симвастатин
стрептокиназа
сулиндак
сульфаметизол
сульфаметоксазол
сульфинпиразон
тамоксифен
тетрациклин
тикарциллин
тиклопидин
толбутамид
трамадол
урокиназа
фенилбутазон
фенитоин*
фенопрофен
фенофибрат
флувастатин
флувоксамин
флуконазол
флуоксетин
флутамид
фторурацил
хинидин
хинин
хлоралгидрат*
хлорамфеникол
хлорпропамид
целекоксиб
церивастатин
цефазолин
цефамандол
цефокситин
цефоперазон
цефотетан
цефтриаксон
цизаприд
циклофосфамид*
циметидин
ципрофлоксацин
эзетимиб
эзомепразол
эритромицин
этакриновая кислота

* может отмечаться как увеличение, так и снижение ПВ/МНО

ЛС, которые при одновременном применении с варфарином могут влиять на снижение ПВ/МНО (см. табл.2).

Таблица 2

азатиоприн
алкоголь*
аминоглутетимид
амобарбитал
аторвастатин
бутабарбитал
буталбитал
витамин К
витамин С (высокие дозы)
галоперидол
глутетимид
гризеофульвин
диклоксациллин
карбамазепин
клозапин
колестирамин*
кортизон
кортикотропин
мепробамат
меркаптопурин
метимазол*
морацизин
нафциллин
паральдегид
пентобарбитал
правастатин*
преднизон*
примидон
пропилтиоурацил
ралоксифен
ранитидин*
рифампицин
спиронолактон
сукральфат
тразодон
фенитоин*
фенобарбитал
хлоралгидрат*
хлордиазепоксид
хлорталидон
циклофосфамид*

* может отмечаться как увеличение, так и снижение ПВ/МНО

НПВП, дипиридамол, вальпроевая кислота, ингибиторы цитохрома P450 (циметидин, хлорамфеникол) повышают риск развития кровотечений. Следует избегать сочетанного применения этих ЛС и варфарина (циметидин можно заменить на ранитидин или фамотидин). При необходимости лечения хлорамфениколом антикоагулянтную терапию следует временно прекратить.

Диуретики могут снижать действие антикоагулянтов (в случае выраженного гиповолемического действия, которое может привести к увеличению концентрации факторов свертывания крови).

Ослабляют действие: барбитураты, витамин К, глутетимид, гризеофульвин, диклоксациллин, карбамазепин, миансерин, парацетамол, ретиноиды, рифампицин, сукральфат, феназон, колестирамин.

Усиливают: аллопуринол, амиодарон, анаболические стероиды (алкилированные в положении C17), АСК и др. НПВП, гепарин, глибенкламид, глюкагон, даназол, диазоксид, дизопирамид, дисульфирам, изониазид, кетоконазол, кларитромицин, клофибрат, левамизол, метронидазол, миконазол, налидиксовая кислота, нилутамид, омепразол, пароксетин, прогуанил, пероральные гипогликемические ЛС — производные сульфаниламидов, симвастатин, сульфаниламиды, тамоксифен, тироксин, хинин, хинидин, флувоксамин, флуконазол, фторурацил, хинолоны, хлоралгидрат, хлорамфеникол, цефалоспорины, циметидин, эритромицин, этакриновая кислота, этанол.

В случае сочетанного применения варфарина с вышеперечисленными препаратами необходимо проводить контроль МНО в начале и в конце лечения и по возможности через 2–3 нед от начала терапии.

При использовании ЛС (например слабительные ЛС), которые могут повысить риск развития кровотечений из-за снижения нормальной коагуляции (ингибирование факторов свертывания крови или ферментов печени), стратегия антикоагулянтной терапии должна определяться возможностью проведения лабораторного контроля. Если возможен частый лабораторный контроль, то при необходимости терапии подобными ЛС дозу варфарина можно уменьшить на 5–10%. Если проведение лабораторного контроля затруднено, то в случае необходимости назначения указанных ЛС варфарин следует отменить.

Одновременное применение варфарина и тиклопидина ассоциировано с развитием холестатического гепатита.

Способ применения и дозы

Внутрь, 1 раз в сутки, желательно в одно и то же время суток. Дозу устанавливают индивидуально под контролем МНО. Перед началом терапии определяют показатель МНО. В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4–8 нед. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению и зависит от клинического состояния больного.

Передозировка

Симптомы: повышенная кровоточивость, кровотечение (в т.ч. гематурия, мелена, мено- и метроррагия). Показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений, поэтому у пациентов могут развиваться незначительные кровотечения (например микрогематурия, кровоточивость десен и т.п.).

Лечение: в легких случаях — снижение дозы препарата или прекращение лечения на короткий срок; при незначительных кровотечениях — прекращение приема препарата до достижения МНО целевого уровня. В случае развития тяжелого кровотечения — в/в введение витамина К. При угрожающих кровотечениях — переливание концентратов факторов протромбинового комплекса или свежезамороженной плазмы, или цельной крови.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности (проникает через плаценту, обнаруживается в плазме крови плода в концентрации, сравнимой с таковой в крови матери). Варфарин может вызывать кровотечение и гибель плода in utero. Кроме того, имеются сообщения о врожденных пороках развития у детей, чьи матери принимали варфарин во время беременности. Есть сообщения об эмбриопатии, проявлявшейся назальной гипоплазией с/без хондродисплазии при лечении варфарином в I триместре беременности; также отмечены нарушения ЦНС, в т.ч. дисплазия дорсальной средней линии ЦНС (агенез мозолистого тела, синдром Денди-Уокера, атрофия средней линии мозжечка), дисплазия вентральной средней линии ЦНС (в т.ч. атрофия зрительного нерва). Сообщалось о задержке умственного развития, слепоте и других нарушениях ЦНС, ассоциированных с приемом варфарина во II и III триместрах беременности. Может вызывать кровоточивость в конце беременности и во время родов.

Категория действия на плод по FDA — X.

Можно применять в период лактации (не определяется в грудном молоке, не оказывает влияния на свертываемость крови у ребенка), однако желательно воздержаться от грудного вскармливания в первые 3 дня терапии варфарином.

Особые указания

Внимание: риск кровотечения

Варфарин натрия может вызвать серьезное или летальное кровотечение. Кровотечение, более вероятно, развивается в течение стартового периода и при использовании высоких доз (результирующих высокое значение МНО). Факторами риска развития кровотечений являются высокая интенсивность антикоагуляции (МНО>4,0), возраст старше 65 лет, высокая вариабельность МНО, наличие желудочно-кишечных кровотечений в анамнезе, артериальная гипертензия, цереброваскулярные заболевания, серьезные заболевания сердца, анемия, злокачественные опухоли, травма, почечная недостаточность, сопутствующая терапия другими ЛС, продолжительная терапия варфарином. Регулярный мониторинг МНО должен проводиться у всех пациентов. У пациентов с высоким риском развития кровотечения необходим более частый контроль МНО, тщательная коррекция дозы до желаемого значения МНО и меньшая продолжительность терапии. Пациенты должны быть проинструктированы о профилактических мерах, чтобы минимизировать риск кровотечения, а также немедленно сообщать врачу о симптомах кровотечения.

Риск кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом изофермента CYP2C9.

В период лечения необходимо воздерживаться от употребления этанола (риск развития гипопротромбинемии и кровотечений).